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生物学家发现脑癌细胞中的脆弱性

生物学家发现脑癌细胞中的脆弱性

发布时间:2018-05-16    浏览量:6

来自麻省理工学院和怀特黑德研究所的研究人员已经发现了脑癌细胞的一种脆弱性,它可以为胶质母细胞瘤的治疗提供新的靶点。

这项研究由Whitehead研究所和麻省理工学院Koch综合癌症研究所的研究人员领导,研究发现,成胶质细胞瘤肿瘤细胞的一个子集依赖于特定的酶来分解氨基酸甘氨酸。如果没有这种酶,毒性代谢副产物会积聚在肿瘤细胞内部,并会死亡。

Whitehead研究所博士后,该研究的主要作者Dohoon Kim说,在胶质母细胞瘤细胞中阻断这种酶可以提供一种打击这种肿瘤的新方法,该研究的主要作者出现在4月8日在线版“自然”杂志上。

麻省理工学院生物学教授,怀特黑德研究所成员David Sabatini是该论文的资深作者。 Matthew Vander Heiden,Eisen和Chang职业发展生物学副教授兼Koch研究所成员,也与他的实验室成员一起为该研究做出了贡献。

当他们调查称为“先天性代谢缺陷”的疾病时,GLDC吸引了研究人员的注意力,这是在细胞缺少某些代谢酶时发生的。这些疾病中的许多特别影响大脑发育;其中最常见的是苯丙酮尿症,以无法分解氨基酸苯丙氨酸为标志。这些患者必须避免吃苯丙氨酸以预防智力残疾和癫痫等问题。

GLDC的丧失会产生一种称为非酮症高甘氨酸血症的疾病,它会导致甘氨酸在大脑中积聚,并可能导致严重的智力迟钝。 GLDC在某些胶质母细胞瘤中也常常过度活跃,胶质母细胞瘤是人类最常见和最具侵袭性的脑肿瘤。

研究人员发现,分解氨基酸甘氨酸的GLDC仅在含有高水平称为SHMT2的基因的胶质母细胞瘤细胞中过表达,该基因将氨基酸丝氨酸转化为甘氨酸。那些细胞如此依赖GLDC,当它们失去时,它们就会死亡。

进一步的调查显示SHMT2在癌细胞中表达最高,这些癌细胞生活在所谓的缺血区域 - 氧气和营养物质含量非常低的区域。这些区域通常位于肿瘤的中心,血管无法进入。事实证明,在这种低氧环境中,SHMT2使细胞具有生存优势,因为它可以间接影响称为PKM2的酶的活性,该酶是细胞分解葡萄糖的机器的一部分。

调节PKM2可以影响细胞是否能够产生材料来构建新的癌细胞,但同样的调控也会影响缺氧地区的稀缺资源 - 氧气的消耗。

Kim说:“具有高SHMT2活性的细胞具有低PKM2活性,因此氧耗率低,这使得它们更适合在缺血性肿瘤微环境中存活。

然而,这种高活性的SHMT2也产生甘氨酸的过量,细胞必须使用GLDC分解。没有GLDC,甘氨酸进入不同的代谢途径,产生积聚并杀死细胞的毒性产物。

“目前这项研究的一个有趣的方面是,他们发现了为什么甘氨酸的积累是有毒的,”西北大学医学和细胞生物学教授,不属于研究小组的Navdeep Chandel说。 “GLDC损失累积甘氨酸,引起非酮症高血糖症,这是一种严重影响发育中的大脑的疾病。 Sabatini及其同事阐明,GLDC的缺失会增加甘氨酸的水平,导致甘氨酸漏入代谢途径,产生有毒分子,如氨基丙酮和甲基乙二醛。“

据研究人员称,这项发现还提出了这些GLDC依赖细胞可能被阻止GLDC活性的药物杀死的可能性,研究人员正在寻找可以做到这一点的潜在药物化合物。

该研究由美国脑肿瘤协会,美国国立卫生研究院和科赫研究所资助。

出版物:Dohoon Kim等人,“SHMT2驱动胶质瘤细胞在局部缺血中的存活但对甘氨酸清除造成依赖”,Nature(2015); DOI:10.1038 / nature14363

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton

图片:研究人员提供的图片

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